Parallèlement à ses études de Sciences Politiques, Chantal Santon-Jeffery étudie le chant au CNSM de Paris. Elle est rapidement sollicitée par diverses formations telles que Les Jeunes Solistes, Vivete Felici, Le Chœur de Radio-France et l'Ensemble Jacques Moderne. La soprano fait ses débuts de soliste sur scène en 1999 en tant que Demoiselle d'honneur dans Le Freischütz de Weber, sous la direction de Myung-Whun Chung au Théâtre des Champs-Elysées, qui la rappelle en 2002 en Madame Paskova dans La Petite renarde rusée.

En 2003, elle chante Angelica dans Il Medoro de Lucio à Ambronay et participe en 2004 à une tournée de l'ARCAL de L'Occasion fait le larron (Ernestina) passant notamment par Massy, Reims et Rennes. Puis, en 2008, elle participe au Roi Arthur du Palazzetto Bru Zane dirigé par Hervé Niquet et mis en scène par Shirley et Dino à Montpellier en chantant Hither this way avec un cheveu sur la langue, donnant ainsi à l'air une connotation comique. En 2009, elle prend le rôle de Donna Anna dans Don Giovanni à Limoges et Versailles. De retour à Montpellier en 2011, elle interprète Eve dans Le Paradis perdu de Dubois, tandis que Reims et Lille l'accueillent en Gouvernante dans Le Tour d'écrou. En 2013, elle crée le rôle-titre de Lolo Ferrari de Fourgon à Rouen puis débute à Séville dans La Princesse de Navarre de Rameau. Elle chante également Fiordiligi dans Cosi fan tutte avec Opéra Fuoco et L'Esclave italienne dans La Caravane du Caire de Grétry à Versailles. 

En 2014, elle s'essaye au répertoire wagnérien et chante Senta dans Le Vaisseau fantôme à Rouen. Elle chante également Herminie dans Tancrède de Campra en Avignon, tient le rôle-titre d'Armida de Haydn à Reims et chante Hymen dans Les Fêtes de l'Hymen et de l'Amour de Rameau à La Monnaie ainsi que La Folie dans Platée à Budapest. En 2015, elle renouvelle sa collaboration avec le trio Shirley-Dino-Niquet pour Don Quichotte chez la Duchesse de Boismortier (Altisidore) à Versailles et, dans une même veine comique, chante Mélusine dans Les Chevaliers de la Table Ronde de Hervé par la compagnie Les Brigands, en tournée notamment à Bordeaux, Nantes ou la Fenice. L'année suivante, elle incarne Vénus dans Persée de Lully au TCE, où elle revient en 2017 en Frasquita dans Carmen et en Sofia dans Il Signor Bruschino de Rossini. Cette année-là, elle incarne le rôle-titre dans Naïs de Rameau au Palais des Arts de Budapest, puis Céphise dans Pygmalion de Rameau au Festival de Musique Ancienne d'Innsbruck, et tient la partie de soprano de l'oratorio Israël en Egypte de Haendel à Reims. En 2018, elle chante le rôle-titre et la Sorceresse dans Didon et Enée à Massy puis incarne le rôle-titre féminin dans Orphée et Eurydice au Palais de la musique de Barcelone. Elle interprète également Doris dans Issé (Destouches) au Festival de Montpellier. En 2019, elle s'amuse en Alvarez dans Maître Péronilla d'Offenbach au TCE. En 2021, elle chante Sapho et Hébé dans Les Fêtes d'Hébé à Budapest.