Parallèlement à ses études de Sciences Politiques, Chantal Santon-Jeffery étudie le chant au CNR de Paris puis se perfectionne auprès de professeurs comme Mergreet Honig ou encore Florence Guignolet. Elle est rapidement sollicitée par diverses formations telles que Les Jeunes Solistes, Vivete Felici, Le Choeur de Radio-France et Jacques Moderne. La soprano fait ses débuts de soliste sur scène en 1999 en tant que Demoiselle d'honneur dans Le Freischütz de Weber, sous la direction de Myung-Whun Chung, au Théâtre des Champs-Elysées.

Chantal Santon explore diverses formes de représentations dans un vaste répertoire : opéras et motets baroques, oratorios classiques, récitals avec piano ou encore créations contemporaines. Elle se révèle dans une production de 2009 du Roi Arthur de Purcell à Montpellier, dirigée par Hervé Niquet et mis en scène par Shirley et Dino en chantant Hither this way avec un cheveu sur la langue, donnant ainsi à l'air une connotation comique. En 2013, elle incarne le rôle-titre dans la création mondiale de Lolo Ferrari de Fourgon à Rouen ainsi que Fiordiligi de Cosi fan tutte de Mozart à l'Opéra Fuoco. Elle est Hymen dans Les Fêtes de l'Hymen et de l'Amour de Rameau en concert à La Monnaie l'année suivante. La soprano chante également Herminie dans la nouvelle production de Tancrède de Campra en Avignon et à Versailles. En 2015, elle incarne le rôle-titre d'Armida de Rossini à Massy et à Clermont-Ferrand. Elle participe un an plus tard à la tournée de la compagnie Les Brigands, en Mélusine dans Les Chevaliers de la Table Ronde de Hervé. La chanteuse est également Vénus dans Persée de Lully au TCE et à Versailles. La même année, elle retrouve Hervé Niquet et Shirley et Dino pour Don Quichotte chez la Duchesse de Boismortier (Altisidore) à Versailles et au Festival International Cervantino. En 2017, elle incarne le rôle-titre dans Naïs de Rameau au Palais des Arts à Budapest, puis Céphise dans Pygmalion de Rameau avec Les Talens Lyriques au Festival de Musique Ancienne d'Innsbruck. En 2018, elle chante le rôle-titre et la Sorceresse dans Didon et Enée de Purcell à Massy puis incarne le rôle-titre féminin dans Orphée et Eurydice (Gluck) au Palais de la musique de Barcelone. Elle interprète également Doris dans Issé (Destouches) au Festival de Montpellier.

En mai 2019, Chantal Santon-Jeffery donnera un récital où elle chantera du Purcell, Charpentier, Scarlatti aux côtés de la claviste Violaine Cochard au Théâtre Grévin.