Luca Salsi naît à Parme en 1975 et étudie au Conservatoire Arrigo Boito puis à l'Accademia Rossiniana avec le chef Alberto Zedda. Il fait ses débuts à Bologne en 1996 dans L’Échelle de Soie de Rossini puis remporte en 2000 le premier prix du Concours international de musique Gian Battista Viotti. En 2004, il fait ses débuts à La Monnaie dans Alceste de Gluck, décrochant un petit rôle (Un héraut d'arme) dans la mise en scène de Robert Wilson.

Ses premières prises de rôles importantes se font chez Puccini : il est Sharpless dans Madame Butterfly pour ses débuts au Met en 2007. L'année suivante, il enfile le costume de Marcello pour ses premiers pas à La Scala de Milan dans La Bohème par Zeffirelli. Sa voix étant particulièrement adaptée au répertoire verdien, il prend le rôle de Don Carlo dans Ernani à Plaisance et celui de Rodrigue dans Don Carlos au Grand Théâtre de Poznan en 2009 ainsi celui de Renato dans Un Bal Masqué à Washington en 2010. Puis, en 2012, il fait ses débuts au Liceu de Barcelone dans La Force du Destin en Don Carlo. Viennent ensuite Macbeth au Teatro Pergolesi de Jesi et le Comte de Luna dans Le Trouvère à Bologne en 2012, puis Nabucco dans le rôle-titre au Théâtre de l'Opéra de Rome en 2013, sous la baguette de Riccardo Muti. Il produit à Bilbao dans Adriana Lecouvreur (Francesco Cilea) où il prend le rôle de Michonnet en 2014, puis à Sao Paulo pour celui de Ford dans Falstaff ainsi qu'à Lausanne pour son premier Miller dans Luisa Miller. Il fait cette année-là ses débuts en Asie avec Nabucco au NHK Hall de Tokyo, puis à l'Opéra de Paris où il est Giorgio Germont dans La Traviata, et prend à Vérone de rôle d'Amonasro dans Aida. 

En 2015, il foule pour la première fois les planches de l'Opéra d’État de Bavière dans un tout nouveau costume : celui d'Enrico Ashton dans Lucia di Lammermoor de Donizetti. Il fait également ses débuts à La Fenice dans La Traviata. Exportant son rôle dans Lucia di Lammermoor à New York, le baryton fait les gros titres lorsqu'il remplace Placido Domingo au pied levé dans Ernani, se retrouvant à chanter les deux rôles en une journée. Toujours en 2015, il prend le rôle de Carlo dans Andrea Chénier (Umberto Giordano) à Pékin, puis celui de Rigoletto au Teatro Real de Madrid. En 2016, il fait ses débuts au Royal Opera House de Londres, reprenant La Traviata, mais aussi à l'Opéra allemand de Berlin avec Nabucco, et se produit l'année suivante au TCE dans Andrea Chénier et à Salzbourg dans Aida. Il retourne à La Scala après huit ans d'absence dans le rôle-titre paternel d'I due Foscari. Toujours en 2017, il prend le rôle de l'impitoyable Baron Scarpia dans Tosca à Rome. Il démarre 2018 en chantant Severo dans une version concert de Poliuto (Donizetti) au Liceu, puis débute à l'Opéra d’État de Vienne dans le rôle-titre de Nabucco. Il prend en 2019 à Bari le rôle-titre de Simon Boccanegra, puis retrouve en 2020 le Falstaff de Verdi, mais cette fois pour en chanter le rôle-titre à Plaisance. 

En 2020/2021, Luca Salsi chantera des rôles connus : il retrouvera Amonasro dans Aida à La Scala en octobre et à Vérone en juin, puis le rôle-titre de Rigoletto pour ses débuts à l'Opéra d'Etat de Berlin en décembre. En janvier, il chantera le Comte de Luna dans Le Trouvère à Paris, puis Scarpia dans Tosca à l'Opéra de Vienne en mai et à Madrid en juillet. Il sera également à l'Opéra de Vienne en juin pour Macbeth et à Vérone pour Nabucco en août.