Né à San Antonio au Texas, d'un père mexicain et d'une mère américaine, qui pratiquent tout deux le chant, David Portillo est diplômé d'un Master de l'University of North Texas en 2005. Par la suite, il passe deux ans dans le Merola Program de l'Opéra de San Francisco, puis au Ryan Center du Lyric Opera of Chicago. Il suit également le programme du Wolf Trap Opera de Virginie. Il est invité en 2011 à chanter Tonio dans La Fille du régiment de Donizetti à Dayton Opera, ainsi que Tamino dans La Flûte enchantée à l'Opéra de Francfort, ou encore Almaviva dans Le Barbier de Séville à Tulsa. Il chante ensuite Belmonte dans L'Enlèvement au sérail de Mozart à Pittsburgh en 2012.

Toujours en 2012, il se produit au Metropolitan dans une version concert d'Armide de Gluck, dans le rôle de Renaud. Il débute à l'Opéra de Vienne grâce au rôle d'Almaviva dans le Barbier de Séville en 2012 et au Festival d'Aix-en-Provence en 2014 dans Ariodante de Haendel en Lurcanio, rôle qu'il reprendra ensuite sur de très nombreuses scènes. L'Américain revient au Festival d'Aix-en-Provence dans le rôle de Pedrillo dans L'Enlèvement au sérail de Mozart l'année suivante. Il interprète par la suite Andres dans Wozzeck de Berg à Chicago, puis fait ses débuts sur la scène du Met dans le Barbier de Séville, toujours en 2014. Deux ans plus tard, il est Ernesto dans Don Pasquale de Donizetti à Palm Beach. Il crée à l'Opéra de Philadelphie le rôle du Dr. Richardson dans Breakin the Waves de Mazzoli, et se rend à l'Opéra de San Diego en tant que Ramiro dans La Cenerentola de Rossini. Toujours en 2016, il chante David dans Les Maîtres chanteurs de Nüremberg pour ses débuts à Glyndebourn. Il retourne au Met en 2017 afin d'y interpréter Jaquino dans Fidelio de Beethoven, puis dans le rôle d'Erduardo dans L'Ange exterminateur de Adès, et dans celui de Camille dans La Veuve joyeuse de Lehar. L'Opéra de Dallas l’invite en 2018 en Don Ottavio dans Don Giovanni. L'Américain prend le rôle du Comte Libenskof dans Le Voyage à Reims de Rossini à l'Opéra de Berlin. Il retourne à Chicago en Arbace dans Idoménée de Mozart (oeuvre dont il prend le rôle d'Idamante en 2019 pour ses débuts à Madrid), avant de prendre le rôle d’Alfredo dans La Traviata à San Antonio. Il fait ses débuts à Münich en Pasquale dans Orlando paladino. En 2019, le Met lui offre sa prise du rôle du Chevalier de la Force dans Les Dialogues des Carmélites. Il retrouve ensuite Tamino (La Flûte enchantée) à Washington et au Met en décembre, où il chante le Pilote dans le Vaisseau fantôme. 

En 2020/2021, David Portillo prendra le rôle de Lensky dans Eugène Onéguine à l’Opéra du Minnesota en octobre. En avril, il prendra le rôle de Tybalt dans Roméo et Juliette de Gounod au Met.