Les 66 concerts seront regroupés en quatre séries : Enescu et ses contemporains (à l’Auditorium, les matins), Récitals et musique de chambre (à l’Athénée Roumain, les après-midi), Musique du XXIe siècle (à la Salle de la Radio) et Grands orchestres du monde (à la Grande Salle du Palais). La série de Concerts de Minuit a été annulée pour réduire le flux de personnes, assurer ventilation et aseptisation. Les réservations ouvriront en juin pour s'adapter à l'évolution des contraintes de jauges avec un tirage au sort par algorithme, les retransmissions en lignes seront accessible par vidéo-à-la-demande.

Le Festival respectera en effet des protocoles stricts pour les artistes comme le public (ce qui pourrait mener à des changements de programmation d'ici à cet été), mais il n'en annonce pas moins un événement aux dimensions exceptionnelles. L'édition 2021 célébrera notamment le 140ème anniversaire de la naissance du compositeur national George Enescu (1881-1955, parfois nommé Georges Enesco en français) en proposant 42 œuvres de son catalogue, dont l'intégralité de ses cinq symphonies.

Les plus grands orchestres et les meilleurs solistes internationaux se mettront au service des œuvres prestigieuses du répertoire allant du classique au contemporain, des concerts en grand format, en musique de chambre et même des opéras en concert. Les orchestres et solistes les plus prestigieux se succéderont jusqu'à quatre fois par jour. Le Festival doit s'ouvrir avec la Rhapsodie Roumaine de George Enescu dirigée par l'Orchestre Philharmonique George Enescu (sous la baguette de Paavo Järvi) et il se refermera par la Pastorale-Fantaisie d'Enescu (le Royal Concertgebouw Orchestra suivant Daniel Harding).

   7 opéras en version concertante

La Ville morte (Die tote Stadt) de Korngold sera donnée avec Rolf Romei (ténor dans le rôle de Paul), Cristina Păsăroiu (soprano Marietta), Markus Werba (baryton Frank), Cristina Damian (contralto Brigitta), Solomia Lukyanets (soprano Juliette), Stephanie Houtzeel (mezzo-soprano Lucienne), Anton Kuzenok (ténor Victorin), Șerban Vasile (baryton Fritz) Igor Morozov (ténor Comte Albert) avec les Chœurs et Orchestre Philharmonique George Enescu, direction Ainārs Rubiķis.

Le Nain (Der Zwerg) de Zemlinsky sera également porté par des phalanges nationales : celles de la Radio nationale (Orchestre et Académie des Chœurs, direction Asher Fisch et Ciprian Țuțu). Le ténor Rodrick Dixon incarnera le rôle-titre face à Lucia Cesaroni (l'Infante, soprano), Olga Bezsmertna (Ghita, soprano), Kristinn Sigmundsson (Chambella, basse), les trois servantes Antonina Chehovska, Hagar Sharvit (sopranos) et Margaret Plummer (alto).

Les forces musicales de l'Opéra de Marseille dirigées par Lawrence Foster proposeront Lulu de Berg incarnée par la soprano Annika Gerhards avec Janina Baechle (Comtesse mezzo-soprano), Alexander Kaimbacher (peintre, ténor), Jochen Schmeckenbecher (Docteur baryton), Nikolai Schukoff (Alwa ténor), Roman Astakhov (Schigolch basse), Jozef Benci (lauréat du concours de chant George Enescu 2001), Paul Gay (athlète basse), Jozef Benci (directeur basse), Alexander Kaimbacher (artiste ténor), Ilseyar Khayrullova (écolier alto).

Valery Gergiev dirigera l'Orchestre et Chœur du Mariinsky pour Lady Macbeth du district de Mzensk (Chostakovitch) avec Vladimir Vaneev, Evgeny Akimov, Evgenia Muravieva, Oleg Videman, Tatiana Kravtsova, Andrei Popov, Dmitry Fyodorov, Oleg Sychev, Alexander Gerasimov, Mikhail Latyshev, Stanislav Trofimov, Oleg Balashov, Oleg Sychev, Stanislav Trofimov, Irina Vaneeva, Tatiana Kravtsova Alexander Gerasimov et Oleg Sychev.

Les même chef et orchestre proposeront également Œdipus Rex, opéra-oratorio de Stravinsky avec le ténor Alexander Mikhailov dans le rôle-titre, Yulia Matochkina (mezzo-soprano en Iocaste, sa femme et mère), Evgeny Nikitin (Créon, baryton-basse), Mikhail Petrenko (basse Tiresias), Alexander Timchenko, Evgeny Nikitin et Robert Powell.

La Concorde des planètes (La Concordia de’ pianeti), fête théâtrale d'Antonio Caldara sera défendue par Gaëlle Arquez, Margriet Buchberger, Christophe Dumaux, Vadim Volkov, Carlos Mena, Anthony Gregory, Luca Tittoto incarnant respectivement les rôles divins de Vénus, Diane, Jupiter, Apollon, Mars, Mercure et Saturne.
Les Arts Florissants de William Christie interpréteront Partenope de Haendel 

   Stars lyriques

Côté concerts lyriques, l'Ensemble L’Arpeggiata de Christina Pluhar viendra avec Philippe Jaroussky et Céline Scheen. 
Sonya Yoncheva donnera un récital bel-canto "Ad una Stella" avec le pianiste Malcolm Martineau.
Diana Damrau chantera Six Lieder de Strauss avec l'Orchestre de chambre de Brême dirigé par Jérémie Rhorer.
Le récital Joyce DiDonato & Ensemble proposera un programme aussi riche et impressionnant que son récent récital Met Stars Live.
Simon Keenlyside chantera Exile, Concerto pour baryton, violoncelle et orchestre avec Raphael Wallfisch et le Philharmonique de Bacău.
Le London Symphony Orchestra dirigé par Sir Simon Rattle accompagnera Magdalena Kožená dans un cycle composé spécialement pour elle par Ondřej Adámek après la 10ème Symphonie de Mahler.

   Phalanges internationales

Symbole de la rencontre et de l'amitié franco-roumaine (pour ce Festival aussi francophile que francophone), l'Orchestre National de France et son directeur musical roumain Cristian Măcelaru avec le Chœur du Philharmonique George Enescu préparé par Iosif Ion Prunner donneront avec Martha Argerich au piano un programme franco-russo-roumain : Messiaen, Prokofiev, Enescu et Ravel. Les mêmes artistes interpréteront également Chostakovitch - Boulez - Ravel.
La Symphonie n°5 (posthume) de George Enescu sera interprétée par le ténor Marius Vlad Budoiu, l'Orchestre Symphonique de la Radio Berlinoise et le Chœur Philharmonique George Enescu, direction Vladimir Jurowski (directeur artistique du Festival).
José Cura dirigera l'Orchestre Philharmonique de Londres dans sa composition en création mondiale : Te Deum avec chœurs, Elisa Balbo (soprano incarnant Marie), Ramón Vargas (ténor, Christ), Roxana Constantinescu (alto), Marius Vlad Budoiu (ténor), Nicolas Testé (basse). Le Concert Royal et le Chœur Royal (sous les auspices de la Famille Royale Roumaine) et la soprano Irina Iordachescu défendront un oratorio de la compositrice Livia Teodorescu-Ciocănea.

Le Chœur national de chambre Madrigal-Marin Constantin dirigé par Anna Ungureanu avec les London Mozart Players (direction Nicolae Moldoveanu) entonneront la Grande Messe en ut mineur de Mozart avec les solistes roumains Elena Moșuc, Ioan Hotea et Adrian Sâmpetrean ainsi que la lauréate du Concours de Chant Georges Enesco à Paris, Emilie Rose Bry.

La Passion selon Saint Jean de Bach sera interprétée par Regula Mühlemann (soprano), Wiebke Lehmkuhl (alto), Patrick Grahl (ténor), Daniel Johannsen (ténor, Evangéliste), Michael Volle (basse) et Christian Immler (basse) avec l'Orchestre et Chœur Bach de Munich dirigés par Hansjörg Albrecht.

Les sopranos Christiane Karg et Christina Landshamer et le ténor Maximilian Schmitt chanteront l'Hymne dans la 2ème Symphonie de Mendelssohn avec l'Orchestre de chambre de Bâle (direction Ádám Fischer). Valery Gergiev dirigera l'Orchestre philharmonique de Munich avec le violoniste Leonidas Kavakos puis le violoncelliste Gautier Capuçon. Son frère le violoniste Renaud Capuçon sera accompagné par le Baltic Sea Philharmonique et Kristjan Järvi (le frère de Paavo Järvi).

L'Orchestre de la Scala de Milan dirigé par Andrés Orozco-Estrada accompagnera Daniel Müller-Schott au violoncelle. Les Dissonances de David Grimal interpréteront Ravel Enescu Stravinsky puis Stravinsky - Bartók