Les premiers opéras représentés à Lille sont donnés dans une salle improvisée à l’intérieur du Palais Rihour. Durant la nuit du 17 novembre 1700, cette salle brûle durant une représentation de Médée de Charpentier. Suite à cet incendie, une salle plus pérenne est construite. Celle-ci, appelée salle de la Comédie, est inaugurée en 1702. Il s’y donne toutes sortes de spectacles, allant de la troupe de foire à la tragédie, parmi lesquels des opéras. Un nouveau théâtre, appelé Salle Lequeux d’après son architecte, ou Grand Théâtre est inauguré en 1787. Il s’y donne également à la fois des pièces de théâtre et des opéras. Pendant la représentation de l’opéra La fiancée de la mer de Jean Blockx en 1903, la salle brûle totalement suite à un court-circuit de l’éclairage.

Suite à l’incendie de 1903, la mairie entame la construction d’un nouvel opéra en 1907, d’inspiration néoclassique, dont l’architecte est Louis Marie Cordonnier, l’architecte de la Basilique Sainte-Thérèse de Lisieux. Les travaux ne sont pas encore finalisés lorsque les Allemands prennent Lille en 1914. Ce sont eux qui les parachèvent puis invitent des artistes berlinois pour l’inauguration du nouvel Opéra de Lille. Pendant toute l’occupation, qui dure jusqu’à fin septembre 1918, les allemands utilisent l’opéra, pour des représentation du répertoire allemand. Sans surprise, la population française n’est guère enthousiaste. A leur départ, les Allemands saccagent le théâtre. Après une restauration, la « première française » a lieu en 1923. Dix-huit ans plus tard, en 1941, le Grand Théâtre est de nouveau réquisitionné par les Allemands, qui en font un Deutsches Theater, jusqu’à la Libération.

Pendant l’après-guerre, l’Opéra de Lille bénéficie d’un certain succès. Malheureusement, les années soixante-dix ans s’avèrent difficiles d’un point de vue financier. Afin de faire face à ce défi, les villes de Lille, Roubaix et Tourcoing s’associent en 1979 pour former un Opéra du Nord, comme l’avaient fait Strasbourg, Colmar et Mulhouse sept ans plus tôt pour l’Opéra du Rhin. Hélas, le projet s’avère trop ardu pour être poursuivi, et l’Opéra du Nord ferme ses portes en 1985.

L’Opéra de Lille rouvre en 1988. Il retrouve rapidement son prestige, notamment après un Pelléas et Mélisande (Debussy) remarqué en 1997. Cependant, il est contraint de fermer de nouveau en 1998 pour rénovation. La réouverture de l’opéra a lieu en décembre 2003, la première saison coïncidant ainsi avec l’année où Lille est capitale européenne de la culture. Le premier opéra donné est Don Giovanni de Mozart en janvier 2004.

L’Opéra de Lille propose une programmation diversifiée allant du baroque à la création contemporaine, riche de presque une dizaine d’opéras par an, en combinant des productions ou coproductions propres avec des reprises. Il est notamment en pointe sur le répertoire baroque, puisque l’ensemble Le concert d’Astrée, dirigé par Emmanuelle Haïm, y est en résidence, et collabore à au moins un opéra et à plusieurs concerts par saison. Le répertoire contemporain est exploré, la saison 2014/2015 comptant quatre spectacles contemporains : Le Balcon de Peter Eötvös, Le petit Prince de Michaël Levinas et Matsukaze de Toshio Hosokawa, ainsi qu'une création en coproduction avec le Théâtre des Champs-Elysées, Solaris de Dai Fujikura. L’Opéra de Lille a également son propre chœur et un chorégraphe (Daniel Linehan) en résidence, ainsi qu'un ensemble de musique contemporaine en résidence, Ictus. Il a des partenariats fréquents avec l’Orchestre de Lille et l’Orchestre de Picardie.